Кафедра технологии лекарств

Лектор проф. В.А. Головкин

VII семестр

3. Стадии и методы экстракции.

Галеновые препараты представляют специфическую группу лек. средств, содержащих комплексы веществ более или менее сложного состава. “Галеновые” препараты – исторически утвердившийся термин, примененный еще в средние века Парацельсом к препаратам знаменитого римского врача и фармацевта Клавдия Галена (131-201 гг. н. э.).

К галеновым препаратам, представляющим неоднородную в технологическом отношении категорию лек. средств относятся: различные экстракционные препараты из растительного и животного сырья, водные и неводные растворы сложного и несложного состава, сиропы, ароматные воды и спирты, препараты витаминов, фитонцидов, биогенных стимуляторов, медицинские мыла и мыльно-крезоловые препараты и др.

Все ГП можно разделить на два класса (группы):

1. Экстракционные препараты;

2. Растворы и смеси.

Первый класс-группа препаратов подразделяется на две подгруппы:

а) освобожденные (полностью или почти) от балластных - сопровождающих веществ;

б) неосвобожденные или частично освобожденные от сопровождающих веществ.

Второй класс-группа препаратов подразделяются на:

а) растворы и смеси, содержащие комплексы веществ;

б) растворы индивидуальных веществ.

Итак, к первой группе (освобожденные от сопровождающих веществ) относятся:

1) новогаленовые препараты, появившиеся в 60-х годах XIX века, которые представляют собой извлечения из лек. растит. сырья, частично или полностью освобожденные от балластных в-в;

2) препараты индивидуальных в-в - гликозидов, алкалоидов, витаминов, флавоноидов и др.;

3) органопрепараты- сухие и жидкие извлечения желез внутренней секреции, содержащие гормоны;

В основе процесса изготовления большинства органопрепаратов лежит экстракция (так же как и для галеновых препаратов из растительного сырья). По этой же причине к галеновым препаратам, освобожденным от балл. в-в относятся:

4) ферментные препараты (биологические катализаторы химических реакций);

5) аминокислотные препараты.

Ко второй подгруппе извлечений (неосвобожденные или частично освобожденные от балластных веществ) относятся:

1) настойки и экстракты из лек. растительного сырья, внедренные 13 веков тому назад Парацельсом - врачом и фармацевтом средневековья;

2) препараты свежих растений - соки, экстракты; соки подорожника, алоэ, каланхоэ; препарат кардиовален (спирт. извлечение из травы желтушника + адонизид и др.);

3) препараты фитонцидов - аллилсат (из чеснока), аллилглицер (из лука) и др.;

4) препараты биогенных стимуляторов - открытых В.Н. Филатовым - экстракт алоэ, экстракты лиманных целебных грязей, стекловидного тела, торфа и др.

5) препараты витаминов - из шиповника (каротин), экстракты шиповника; из листьев чая, из облепихи (масло) и др.

К этой подгруппе относятся также частично освобожденные от балластных веществ извлечения.

6) органопрепараты: гормональные препараты: тиреоидин (из щитовидных желез убойного скота, паратиреоидин (частично очищен от сопровожд. в-в), адиуректин (из задней долей гипофиза убойного скота), и ферментные препараты: пепсин (из слизистой свинных желудков), панкреатин (из поджелудочной железы рогатого скота или свиней) абомин (из сычуга телят и ягнят (молочного возраста)), инкрепан (экстракт из поджелудочной железы у крупного рогатого скота);

7) некоторые аминокислотные органопрепараты: аминопептид (раствор аминокислот из казеина, цельной крови скота, фибринных сгустков или сухого альбумина);

8) некоторые органопрепараты неспецифического действия: спленин - препарат из селезенки крупного рогатого скота, пантокрин - спиртовый экстракт молодых неокостеневших рогов (панты) оленя, марала, изюбра.

Ко второй группе относятся: растворы и смеси, содержащие комплексы веществ - настойки рвотного корня, чилибухи, алоэ, получаемые путем растворения густых экстрактов в спирте. Эликсир грудной или ликричный состоит из экстракта солодкового корня, аммиака, эфирного анисового масла, спирта и воды. Нашатырно-анисовые капли - спиртово-аммиачный раствор анисового масла.

Сиропы - пертусин, холосас, ревенный, пакричный, алтейный и др.

Ароматные воды - полученные путем перегонки с паром растит. сырья - горькоминдальная.

Ароматные воды и спирты: ароматная вода спиртовая кориандра, ароматная вода мяты, фенхеля и др., спирты лавандовый, шалфейный и др.

Мыла и мыльно-крезоловые препараты.

Известны мыла еще в эпоху Галена. В основе их производства лежит химический процесс омыления

К ним относят: мыло калийное или зеленое.

Мыльный спирт сложный-Spiritus Saponis Kalini Compositus на основе зеленого мыла, спирта и лавандового спирта.

Нафтазол - калийное мыло нафтеновых кислот - мылонафт.

Лизол - зеленое мыло + крезол.

Креолин (приготавливается из канифоли, масел каменноугольной смолы, хоз. мыла, фенола, едкого натра и воды).

Ко второй подгруппе растворов и смесей, содержащих индивидуальные вещества -

Растворы йода, эфирных масел в спирте.

Часть галеновых препаратов может быть отнесена одновременно к разным группам: препараты гормонов, сиропы, ароматные воды, настойки.

Эта классификация удобна для пользования при изучении галеновых препаратов, однако она не претендует на совершенство.

Галеновые препараты (особенно экстракционные) весьма просты в изготовлении, они экономически более выгодны в производстве, чем соответствующие химически чистые вещества.

Лечебное действие экстракционных препаратов обусловлено не каким-либо одним действующим веществом, а всем комплексом находящихся в них биологически активных веществ, усиливающих, ослабляющих или видоизменяющих действия основных в-в. Галеновые препараты могут обладать разносторонним физиологическим действием.

Вот почему галеновые препараты представляют собой группу ценных лекарственных средств, занимающую важное место в современном лекарственном арсенале. Значимость их возрастает в связи с производством таких уникальных препаратов, как препараты ферментов и гормонов, фитонцидов и биогенных стимуляторов, воспроизводство которых синтетическим путем невозможно или экономически невыгодно.

Значительную долю галеновых препаратов составляют экстракционные препараты, т.е. препараты, полученные путем экстракции – это настойки, экстракты и НГП из растит. сырья, препараты гормонов, ферментов из сырья животного происхождения, препараты из свежих растений - экстракты и ряд других, препараты индивидуальных веществ.

Экстракция (от лат. extragere-извлекаю, вытягиваю) – это процесс извлечения необходимых лекарственных веществ из растительного и животного материала с помощью экстрагента (извлекателя, растворителя).

Извлечение, как процесс, отличается определенной сложностью, т.к., включает в себя и растворение, и десорбцию, и диализ, диффузию и др. процессы. В отличие от растворения твердого тела в жидкости, процесс извлечения осложняется наличием клеточной оболочки, которая оказывается основным препятствием при проникновении внутрь клетки растворителя и при выходе экстрактивных веществ наружу.

С помощью электронного микроскопа и рентгеноструктурного анализа установлено, что клеточная оболочка растений представляет собой плотную войлокоподобную перегородку, образованную мицеллярными нитями целлюлозы состава (С₆Н₁₀О₅)_n , где “n” равно 600-30.000. Кроме того имеются оболочки пектиновые, протобелковые и др. Оболочка клетки пронизана ультрамикропорами диаметром 0,01-0,001 мкм и зачастую инкрустирована или покрыта веществами, уменьшающими эти поры, либо вообще их закупоривающими - это протопектин, лигнин, суберин, кутин, воски и др. Все они в воде мало или совсем нерастворимы, что снижает проникновение экстрагента через оболочку внутрь клетки.

Ультрамикропористая клеточная оболочка оказывает большое гидростатическое сопротивление движению молекул растворителя и растворенных веществ и, что самое важное, способна отделять, задерживать ВМС (высокомолекулярные вещества), т.е. обеспечивать диализ, пропуская при этом НМС (низкомолекулярные соединения), к числу которых относятся почти все терапевтически активные вещества природного происхождения.

В клеточной оболочке имеются и макропоры (0,1-0,2 мкм), они соединяют между собой клетки, образуют межклеточные ходы, по ним осуществляется медленное капиллярное движение растительных соков из клетки в клетку.

Клеточное содержимое никогда не представлено одним веществом, а является сложным комплексом действующих веществ, питательных метаболитов обмена, ферментов кислот, минеральных веществ и др., которые влияют на процессы десорбции, растворения и диффузии - т.е. экстракцию, оказывают действие и на терапевтическую эффективность препарата.

Процесс извлечения сырья осложняется и рядом поверхностных явлений, связанных со взаимодействием молекул экстрагента-растворителя с молекулами клеточных структур.

Имеют место и сорбционные явления - большинство веществ находится в высушенном сырье в сорбированном состоянии на поверхности и в толще оболочки, эндо- и цитоплазмой, форменными элементами, протоплазмы, и это оказывает большое влияние на процесс экстракции.

Вообще факторов, влияющих на процесс экстракции, очень много:

– молекулярная масса и, следовательно, размер молекул извлекаемых веществ,

– заряд коллоидных частиц протоплазмы клетки;

– температура процесса экстрагирования;

– крупность измельченного материала;

– плотность укладки;

– род извлекателя, его вязкость и гидродинамические условия;

– продолжительность процесса по времени;

– наличие воздуха в сырье;

– наличие живой протоплазмы и многое другое.

Вот поэтому до сих пор нет строгой математической модели процесса экстракции организованного (клеточного) сырья.

Сложный процесс экстракции представляет собой сочетание целого ряда процессов (смачивание, набухание, растворение, химическое взаимодействие, адсорбция, десорбция, диффузия, диализ и др.).

В нем различают три основные стадии:

1. Пропитывание сухого растительного материала экстрагентом, т.н. капиллярная пропитка - проникновение экстрагента в сырье и смачивание веществ, находящихся в сырье.

2. Растворение компонентов растительной клетки - образование первичного сока.

3. Переход растворенных веществ в экстрагент - массообмен, массоперенос веществ через пористые клеточные стенки.

1 стадия. Пропитывание растительного материала экстрагентом осуществляется за счет капиллярных сил. По каналам, образованным кусочками измельченного растительного материала, по межклеточным ходам и ультрамикропорам экстрагент проникает в толщу сырья и внутрь клетки. Пропитывание высушенного сырья - процесс спонтанный, самопроизвольный, осуществляемый без воздействия извне. Основную роль в этом играет энергия свободной поверхности и энергия ассоциаций молекул экстрагента и молекул твердой фазы.

Если молекулы экстрагента активнее взаимодействуют с поверхностными молекулами твердой фазы (оболочки клетки, например), чем с собственными молекулами, то в этом случае жидкость будет стремиться к увеличению площади соприкосновения с твердой фазой, она будет растекаться по ней, т.е. смачивать твердую поверхность. В таком случае извлекатель быстрее пропитывает растительный материал, входя в ультрамикропоры и в тонкие капиллярные трубки спонтанно.

И растительный, и животный материал является, в целом, гидрофильным, поэтому легко смачивается водой и полярными (или малополярными) жидкостями, имеющими в своих молекулах группы: ОН-, СООН-, НОС-, NH- (такими, как вода, низкоатомные спирты, ацетон, гликоли, глицерин и др.).

Однако растительный материал часто содержит и гидрофобные вещества (инкрустирующие воски, пропитывающие волокнистую оболочку, растительные масла, эфирные масла и др.). Поэтому эти же растительные материалы способны смачиваться гидрофобными жидкостями (эфир, этилацетат, бензол, бензин, гексан, хлороформ, дихлорэтан, хлорметилен и др.).

Если силы ассоциации молекул экстрагента превышают силы взаимодействия их с молекулами твердой фазы, тогда имеет место несмачиваемость материала, и ни о какой экстракции здесь не может быть и речи. Например, свежее растительное сырье, обрабатываемое бензином, не смачивается, поэтому массообменных процессов нет.

На скорость проникновения экстрагента внутрь клетки оказывают влияние не только капиллярные силы, но и вязкость жидкости, поверхность контакта и др. факторы. При малой вязкости жидкость быстрее пропитывает материал и, наоборот, с увеличением вязкости процесс замедляется.

По закону Фика количество растворенного вещества, продиффундировавшего через некоторый слой экстрагента, обратнопропорционально вязкости этого экстрагента при данной температуре. Следовательно, менее вязкие растворы обладают большей диффузионной способностью.

Экстрагент, заполняя клеточное пространство, вытесняет воздух, что очень существенно в процессе экстракции, т.к. увеличивается площадь контакта с сырьем.

Процессом проникновения извлекателя внутрь клетки заканчивается первая стадия экстрагирования.

2 стадия. Набухание и растворение компонентов растительных клеток. Образование первичного сока.

Растворитель, проникнув внутрь клетки, вступает во взаимодействие со всеми компонентами клеточных стенок (мембран) и клеточного содержимого:

– растворимые вещества десорбируются и растворяются;

– неограниченно набухающие – набухают и пептизируются;

– ограниченно набухающие – только набухают.

Происходят и другие процессы, например, химическое взаимодействие. При этом клеточные мембраны утолщаются, поры растягиваются, а объем сырья увеличивается. Наибольшее набухание растительного сырья вызывает вода, наименьшее - жидкие углеводороды. Особое место среди экстрагентов занимает спирт. Степень набухания сырья (количество экстрагента, удерживаемого одним граммом сырья) лежит в обратной зависимости от концентрации спирта: чем она выше, тем степень набухания меньше, тем меньше раскрываются поры, труднее происходит процесс экстракции.

При проникновении экстрагента в материал в клетке образуется концентрированный раствор растворимых в этом извлекателе веществ. Этот раствор наз. первичным соком. Часть его остается свободной, часть впитывается в различные поры пластидов, форменных элементов и разбухшую клеточную оболочку.

Образование первичного сока заканчивается наступлением 3-ей стадии процесса экстрагирования - стадии массообмена или собственно экстракции.

3 стадия - массообмен. Процесс массопередачи (массообмен) - это перенос вещества из одной фазы (системы) в другую в направлении достижения равновесия.

Массообмен - это процесс перехода вещества из одной фазы в другую, в конкретном случае - переход вещества из растительного материала в экстрагент, т.е. из твердой фазы Т в жидкую Ж через границу межфазной поверхности, (процессы массообмена также имеют место в системах жидкость-жидкость, твердое тело-жидкость; а также жидкость-газ).

Подобно тому, как самопроизвольная передача тепла происходит лишь от горячего тела к холодному, но не наоборот (по II-му закону термодинамики), т.е. при наличии разности температур D Т^о, так и переход вещества из одной фазы в другую может происходить только при разности концентраций, из фазы с большей концентрацией в фазу с меньшей концентрацией.

В жидкой среде - экстрагенте (Ж) в начале процесса экстракции молекул твердой фазы совершенно нет или очень мало. Затем экстрактивные вещества “А” начинают переходить из фазы Т (см.рис.) в фазу Ж (экстрагент). Со временем, благодаря хаотическому движению молекул, начинается и обратный процесс - переход вещества “А” из фазы Ж в фазу Т. Сначала этот процесс незначителен, но по мере увеличения концентрации экстрактивных веществ в фазе Ж скорость обратного процесса возрастает. В некоторый момент скорость перехода вещества “А” из фазы Т в фазу Ж и наоборот (из фазы Ж в Т) станут одинаковыми, устанавливается подвижное фазовое равновесие, наступает состояние динамического равновесия и процесс массообмена прекращается.

Таким образом, переход вещества возможен только из фазы с большей концентрацией в фазу с меньшей, т.е. при наличии разности концентраций D С, и эта разность концентраций является основной движущей силой процесса массопередачи.

Процесс массообмена -диффузионный процесс. В сложном диффузионном процессе различают 2 принципиально отличающихся друг от друга вида диффузии:

а) диффузию молекулярную, которая подразделяется на:

1) свободную диффузию;

2) внутреннюю.

б) диффузию конвективную.

Молекулярная диффузия осуществляется за счет собственно хаотического движения молекул. Отличительной особенностью молекулярной диффузии является неподвижность фаз Т и Ж, т.е. макропокой, взаимная неподвижность фаз.

Молекулярная диффузия может иметь место на границе раздела твердой и жидкой фаз, на границе двух несмешивающихся жидкостей, внутри растительной (животной) клетки, в диффузионном (ламинарном) слое, который окружает поверхность твердой фазы (в нашем случае кусочки растительного материала) и являющемся по отношению к твердой фазе неподвижной жидкой фазой.

Что влияет на молекулярную диффузию?

На процесс молекулярной диффузии влияют:

1) температурный фактор: чем выше температура, тем быстрее движение молекул;

2) скорость диффузии зависит от размера молекул диффундирующих веществ: с увеличением молекулярной массы и, соответственно, размера молекул, их подвижность падает. Наибольшей скоростью при молекулярной диффузии обладают молекулы газов, и наименьшей - молекулы ВМС (высокомолекулярных соединений);

3) поверхность контакта двух фаз: с ее увеличением возрастает и массообмен;

4) толщина диффузионного слоя, через который происходит диффузия: чем толще этот слой, тем медленнее диффузия.

Подобно влияет время и ряд других факторов, но доминирующим является разность концентрации D С.

Кинетика молекулярной диффузии изучалась рядом ученых - Дальтоном, Бертолле, Гремом и др. Фик первым доказал аналогию кинетики диффузии с кинетикой теплопроводности и дал количественную характеристику этого явления для жидких систем.

Уравнение диффузии для процесса растворения твердых тел в жидкости вывел наш отечественный ученый-физик А.Н. Щукарев. Математическое определение процесса молек. диффузии выражено в следующем: количество продиффундированного вещества прямо пропорционально коэффициенту диффузии данного вещества, поверхности, на которой проходит этот процесс, времени и разности концентраций и обратно пропорционально толщине слоя.

Таким образом, математическое выражение закона молекулярной диффузии имеет следующий вид:

(кг)

где S - количество продиффундированного вещества, кг;

D_Cв - коэффициент свободной молекулярной диффузии, в кг/м²/сек;

F - поверхность на которой происходит диффузия, м²;

Т - время диффузии, час ;

D C - разность концентраций на границе раздела фаз, кг/м³;

d - толщина диффузионного (пограничного) слоя, м ;

D_Cв. - коэффициент молекулярной диффузии (свободной) - постоянная величина, показывающая количество вещества в кг, продиффундировавшего в единицу времени (с) на поверхности в 1 кв.метр, при разности концентрации в 1 кг/м³ и толщине слоя в 1 метр. Эта величина постоянна для конкретного вещества в конкретной жидкости (экстрагенте).

Значение “D” с точки зрения кинетической теории диффузии было определено Эйнштейном. Работая в области статической физики и исследуя зависимость между броуновским движением и диффузией, Эйнштейн вывел уравнение, представляющее собой указанную зависимость:

, где

R-газовая постоянная Клайперона (8,32 дж/град.моль),

Т- температура по шкале Кельвина (⁰К),

N₀- число Авогадро (6,06· 10 ²³),

- 3,14

h - вязкость жидкой фазы в н/сек/м² ,

r - радиус диффундирующей частицы (молекулы, иона) в метрах.

Введя значение “D_своб.” в уравнение молекулярной диффузии, получают развернутое уравнение Щукарева-Фика:

(кг)

В соответствии с уравнением можно оценить влияние различных факторов на количество диффундируемого вещества при свободной молекулярной диффузии.

Скорость свободной молекулярной диффузии представляет собой количество продиффундировавшего вещества через единицу площади в единицу времени:

или подставив значение S_своб. в это уравнение, получаем:

(кг/м²/сек.)

О главенствующей роли разности концентраций (D С) в молекулярной диффузии мы уже говорили. Что касается температуры (Т), то повышение ее способствует увеличению значения S_своб. и W_своб, т.к. при этом возрастает кинетическая энергия молекул, увеличивается их тепловое движение. Одновременно с этим понижается вязкость (h ). Скорость диффузии увеличивается, в среднем, в 2 раза при увеличении температуры на 40⁰С.

r - эффективный радиус частиц (молекул, ионов, мицелл) диффундируемого вещества оказывает большое влияние на диффузию. Малые молекулы диффундируют значительно быстрее крупных. Например, молекулы аммиака (NH₃, молек.масса 17) перемещаются в вакууме со скоростью 517 м/сек, а молекулы хлористого водорода (HCl , м.м. 36) в тех же условиях - 354 м/сек, т.е. увеличение молекулярной массы в 2 раза ведет к падению скорости диффузии на 1/3. О скорости перемещения молекул ВМС в жидкой среде можно предположить, что она очень мала.

Благодаря разности скоростей диффузии ВМС и НМС происходит диализ, т.е. фракционирование: - в исходном растительном сырье остаются ВМС (слизи, белки, пектины и др. ВМС) при ограниченной экспозиции экстрагирования, а НМС (алкалоиды, гликозиды, горечи, витамины и пр.) переходят в вытяжку, т.к. значение “D_св.” к НМС на 2-3 порядка выше “D_св.” ВМС.

Таковы основные факторы, влияющие на скорость молекулярной диффузии (свободной).

Рассмотренная нами молекулярная диффузия является свободной, т.е. необремененной перегородкой между твердой (Т) и жидкой (Ж) фазами, (либо между растворами разной концентрации). При наличии клеточных оболочек, стенок и др., что имеет место при экстрагировании организованного (клеточного) сырья, диффузия веществ определяется как внутренняя диффузия, т.к. молекулы экстрактивных веществ диффундируют в толще, внутри самой клеточной оболочки, перегородки.

Физиологическое состояние клеточной оболочки определяет возможности массообмена. В живой клетке оболочка изнутри выстлана протоплазмой, пропускающей воду только внутрь клетки и не выпускающей из клетки растворенные в плазме вещества. Процесс экстракции, массообмена, не имеет места, пока жива протоплазма, из клетки нельзя извлечь никаких веществ. Всем известен пример намачивания разрезанной свежей свеклы, моркови в холодной воде- экстракции, выделения веществ из неразрушенных клеток не происходит.

По-другому ведет себя высушенная, умерщвленная клетка. Погибшая протоплазма становится проницаемой, клеточная оболочка становится пористой перегородкой, пронизанной ультрамикропорами, через которые проходит диффузия, идет процесс диализа.

Механизм диффузии вещества через клеточную оболочку заключается в следующем: молекулы диффундируемого вещества “А” вначале сорбируются из первичного сока материалом мембраны стенок растительной клетки, затем диффундируют через нее и десорбируются с другой стороны перегородки, накапливаются в пограничном (диффузионном слое) и только затем перемещаются в окружающую толщу растворителя.

Наличие в организованном сырье клеточной стенки, мембраны, перегородки, ее строение, а также инкрустация клеточной оболочки воском, кутином, суберином, наличие лигнина и др. компонентов, очень сказывается на массообмене, снижая его еще в большей степени - на несколько порядков в сравнении со свободной молекулярной диффузией.

Естественно, коэффициент диффузии для вещества, диффундирующего через клеточную стенку, оболочку, будет меньшим по сравнению со свободной диффузией. Поэтому, в случае определения величины диффузии веществ из растительного материала в коэффициент молекулярной (свободной) диффузии “D_св.” вводится поправочный коэффициент “В”, учитывающий перечисленные осложнения процесса. “D” приобретает индекс “Коэффициента внутренней диффузии” - D_вн., а уравнение внутренней диффузии имеет следующий вид:

После подставления значения D_вн. в уравнение внутренней диффузии оно в развернутом виде имеет вид:

Молекулярная диффузия проходит в неподвижной системе и протекает относительно медленно. Поэтому большее практическое значение для практики экстракций имеет диффузия в движущейся среде, т.н. конвективная диффузия (от лат. convectio - привоз, принесение).

В этом случае молекулы вещества переходят из одной фазы в другую не только вследствие молекулярного движения, но и механически - путем перемещения отдельных небольших (элементарных) объемов жидкой фазы под влиянием циркуляции, сотрясений, разницы температур, давлений и т.п.

Конвективная диффузия подчиняется закономерностям, согласно которым величина (конвективной) диффузии возрастает с увеличением поверхности массообмена, разности концентраций, продолжительности процесса и коэффициента конвективной диффузии.

Размер молекул диффундируемого вещества, кинетическая их энергия здесь оказываются второразрядными факторами.

Уравнение конвективной диффузии имеет следующее выражение:

S_конв.= b · F· D C_{част.· t}

S_конв. - количество вещества, перенесенное конвективной диффузией, кг

b - коэффициент конвективной диффузии, представляющий собой количество вещества, перенесенное движущейся жидкостью за 1 сек, с единицы поверхности 1 м²:, при разности концентрации в 1 кг/куб. м;

F - площадь поверхности диффузионного процесса, кв. м;

D С_частн. - разность концентрации вещества у поверхности раздела фаз и в центре движущегося (частного) объема жидкости, кг/м³;

t - время, сек.

Скорость конвективного переноса вещества представляет величину, отражающую количество перенесенного вещества в единицу времени;

(кг/с)

Скорость конвективной диффузии W _конв. в десятки раз больше скорости молекулярной диффузии (W _своб.).

Суммарный процесс переноса веществ из растительного материала в экстрагент выражается основным уравнением массопередачи.

Процесс массопередачи, имеющий место при наличии двух видов диффузии (молекулярной и конвективной диффузии), может быть представлен уравнением:

S=K· F· D C· t (кг)

Количество вещества, переходящее из фазы в фазу (в нашем случае из клетки в извлекатель) зависит от коэффициента массопередачи (К), поверхности раздела фаз (F), разности концентрации (D С) и времени (t ).

К - коэффициент массопередачи суммирует значения всех видов диффузии, имеющих место при извлечении материала, и в обобщенном виде может быть записан так:

, где

r - радиус частиц растительного материала, м;

h - поправочный коэффициент на анатомические особенности растительных тканей;

D, d, b - те же значения, что и выше.

При этом два последних слагаемых знаменателя являются величинами переменными, зависящими от гидростатического состояния системы, т.е. от скорости перемещения жидкой фазы.

Как уже упоминалось, процесс массопередачи проходит через пограничный(ламинарный, диффузионный) слой, представляющий собой концентрированный раствор вещества у границы раздела твердой и жидкой фаз. Этот слой оказывает основное сопротивление молекулярной диффузии, его толщина очень влияет на интенсивность массообмена: с увеличением ламинарного (диффузионного) слоя количество вещества “А” в жидкой фазе “Ж” возрастает очень медленно, с уменьшением слоя - быстро, поскольку разность концентраций поддерживается на максимальном значении.

Толщина этого слоя зависит, в основном, от скорости перемещения экстрагента.

1. Если процесс массопередачи (извлечения действующих и сопутствующих веществ из растительного сырья) идет в полном макропокое, например, при методе мацерации, тогда коэффициент конвективной диффузии “b “ будет равен нулю и значимыми будут только два слагаемых знаменателя - внутренней и свободной диффузии, т.е. первый и второй слагаемые. Коэффициент массопередачи в таком случае будет равен:

Учитывая, что значения коэффициента конвективной диффузии на несколько порядков больше коэффициента свободной диффузии, и тем более внутренней, то и массопередача в целом проходит мало эффективно.

2. В случае слабого (умеренного, т.е. не более 0,5 м/сек.) перемещения жидкости (экстрагента) все коэффициенты диффузии будут значимыми, и они суммируются, т.е. коэффициент массопередачи имеет значение:

Действительно, при перколяционном, реперколяционном и противоточных методах экстракции процесс массообмена весьма эффективен.

3. Третий возможный случай экстракции, когда экстрагент перемещается с большой скоростью. В этом случае вещество, преодолев клеточную оболочку, попадает в общий объем извлечения, т.е. фазы “Ж”. При этом совершенно отсутствует диффузионный слой, толщина этого слоя “d” равна нулю и,т.о., второе слагаемое равно нулю.

Поскольку коэффициент конвективной диффузии возрастает при этом до бесконечности (b ® µ ), то и третье слагаемое будет равно “0”, т.к. I = 0, и коэффициент массопередачи определяется только первым слагаемым:

Такая картина имеет место при вихревом методе экстракции, когда пропеллерная мешалка вращается со скоростью 9.000-12.000 оборотов в минуту, а также при акустическом и электрогидродинамическом методах экстракции, при экстракции с применением роторно-пульсационного аппарата. В последнее время предложено экстрагирование с применением электрических разрядов, с использованием электроплазмолиза и электродиализа. В этих случаях появляется возможность влиять на коэффициент внутренней диффузии Dвн., что позволяет значительно ускорить процесс экстрагирования на самой его медленной стадии.

Другие основные факторы, влияющие на процесс массообмена:

Поверхность раздела фаз (F), “твердое лекарственное сырье-жидкость” зависит от степени измельчения сырья и будет тем больше, чем меньше его частички. Однако на практике известно, что при чрезмерно тонком измельчении сырье может слеживаться, а при содержании слизистых веществ - ослизняться, в результате чего через такие массы экстрагент будет проходить очень плохо. При слишком тонком измельчении резко увеличивается количество разорванных клеток, что приводит к вымыванию сопутствующих веществ, загрязняющих вытяжку (белки, слизи, пектины и другие высокомолекулярные соединения). Кроме того, в экстрагент переходит большое количество взвешенных частиц. В результате вытяжки получаются мутные, трудноосветляемые и фильтруемые. Отсюда следует, что крупное сырье следует измельчать до оптимальных размеров: листья, цветы, травы до 3-5 мм; стебли, корни, кору до 1-3 мм, плоды и семена до 0,3-0,5 мм. При этом в исходном материале будут сохраняться клеточная структура и преобладать диффузионные процессы, экстрагирование замедлится, но полученная вытяжка будет содержать меньше механических примесей и легче очищаться.

Разность концентраций в сырье С₁ и экстрагенте С₂ является движущей силой процесса экстракции. Во время экстракции необходимо стремиться к максимальному перепаду концентраций, что достигается более частой сменой экстрагента (ремацерация вместо мацерации), проведением противоточного процесса и др.

Время (продолжительность) экстрагирования. Из основного уравнения массопередачи следует, что количество вещества, продиффундировавшего через некоторый слой, прямо пропорционально времени экстракции. Однако нужно стремиться к максимальной полноте извлечения в кратчайший срок, максимально использовав все прочие факторы, ведущие к интенсификации процесса.

Чрезмерная продолжительность извлечения приводит к загрязнению вытяжек сопутствующими высокомолекулярными соединениями, скорость диффузии которых значительно меньше, чем у биологически активных веществ. При длительном экстрагировании могут протекать нежелательные процессы под влиянием ферментов. Общая продолжительность экстракции зачастую определяется экономическими соображениями. При этом бывает целесообразно прекратить процесс в какой-то момент, учитывая, что дополнительно извлеченные количества веществ не окупят избыточных расходов и увеличивающихся при этом потерь ценных экстрагентов (спирт, эфир).

Вязкость экстрагента. По закону Фика количество растворенного вещества, продиффундировавшего через некоторый слой экстрагента, обратно пропорционально вязкости этого экстрагента при данной температуре. Следовательно, менее вязкие растворы обладают большей диффузионной способностью. Для уменьшения вязкости при экстрагировании растительными маслами используют подогрев.

Перспективными в этом отношении являются используемые в последнее время сжиженные газы - углерода диоксид (СО₂), пропан, бутан, жидкий аммиак и др. Наиболее часто используют сжиженный углерода диоксид, который химически индифферентен к большому числу действующих веществ. Его вязкость в 14 раз меньше вязкости воды и в 5 раз - меньше вязкости этанола. Сжиженный углерода диоксид хорошо извлекает эфирные масла и другие гидрофобные вещества. Гидрофильные вещества хорошо экстрагируются сжиженными газами с высокой диэлектрической проницаемостью (аммиак, метил хлористый, метиленоксид и др.)

Температура. Повышение температуры ускоряет процесс экстрагирования, но в условиях фитохимических производств подогрев используют только для водных извлечений. Спиртовая и тем более эфирная экстракция проводится при комнатной (или более низкой) температуре, поскольку с ее повышением увеличиваются потери экстрагентов, а следовательно, вредность и опасность работы с ними.

Как было указано выше, при экстрагировании маслами используется подогрев. Но для термолабильных веществ применение горячего экстрагента допустимо лишь в течение коротких отрезков времени. Повышение температуры экстрагента нежелательно для эфиромасличного сырья, поскольку при нагревании эфирные масла в значительной степени теряются. Необходимо учитывать, что при использовании горячей воды происходит кластеризация крахмала, пептизация веществ; вытяжки в этом случае становятся слизистыми, и дальнейшая работа с ними значительно затрудняется. Повышение температуры целесообразно при экстрагировании из корней, корневищ, коры и кожистых листьев. Горячая вода в этом случае способствует лучшему отделению тканей и разрыву клеточных стенок, ускоряя тем самым течение диффузионного процесса.

Добавка поверхностно-активных веществ (ПАВ). Экспериментально установлено, что добавление небольших количеств ПАВ (0,01-0,1%) улучшает процесс экстрагирования. При этом увеличивается количество экстрагируемых веществ-алкалоидов, гликозидов, эфирных масел и других, а в некоторых случаях полнота извлечения достигается при меньшем объеме экстрагента. Добавки ПАВ снижают поверхностное натяжение на границе раздела фаз, улучшая смачиваемость содержимого клетки и облегчая проникновение экстрагента. Кроме того, существенную роль играет солюбилизирующая способность ПАВ.

Выбор экстрагента. Для обеспечения полноты извлечения действующих веществ и максимальной скорости экстрагирования к экстрагенту предъявляют следующие требования: селективность (избирательная растворимость), химическая и фармацевтическая индифферентность, малая токсичность, доступность.

Выбор экстрагента определяется степенью гидрофильности извлекаемых веществ. Для экстрагирования полярных веществ с высоким значением диэлектрической постоянной используют полярные растворители: воду, метанол, глицерин; для неполярных - кислоту уксусную, хлороформ, эфир этиловый и другие органические растворители. Наиболее часто в качестве экстрагента применяют этанол - малополярный растворитель, который при смешивании с водой дает растворы с разной степенью полярности, что позволяет использовать его для избирательного экстрагирования различных биологически активных веществ. Кроме этанола, из малополярных растворителей применяют ацетон, пропанол, бутанол.

Пористость и порозность сырья. Пористость сырья – это величина пустот внутри растительной ткани. Чем она выше, тем больше образуется внутреннего сока при набухании. Порозность - это величина пустот между кусочками измельченного материала. От величины пористости и порозности зависит скорость смачивания и набухания материала. Скорость набухания возрастает при предварительном вакуумировании сырья, а также при повышении давления и температуры.

Пористость и порозность сырья обуславливают его поглощающую способность, которая характеризуется коэффициентом поглощения сырья Кп:

, где

Р₁ и Р₂ - масса сырья, соответственно, до и после набухания. Поглощающая способность сырья находится в прямой зависимости от степени его измельчения.

Коэффициент вымывания. Он характеризует степень разрушенных клеток в измельченном сырье. Если он низкий, это значит, что в сырье мало разрушенных клеток, экстрагирование идет медленно и определяется в основном скоростью молекулярной диффузии. За величину коэффициента вымывания принимают количество веществ в вытяжке, полученное из определенной навески сырья, при определенном соотношении (сырье-экстрагент) при экстрагировании сырья в течение одного часа при определенной скорости перемешивания.

Воздействие вибраций, пульсаций, измельчения и деформации сырья в среде экстрагента. Использование методов экстрагирования, в которых имеют место вибрация, пульсация, измельчение и деформация в среде экстрагента, позволяет значительно увеличить скорость и полноту экстрагирования из сырья. Объясняется это тем, что:

1) При интенсивном воздействии на твердые частицы появляются сильные турбулентные течения, гидродинамические микропотоки, способствующие переносу масс, растворению веществ. Такое явление отмечается как снаружи твердых частиц, так и внутри них. В результате достигается интенсивное перемешивание даже внутри отдельных клеток.

2) При интенсивном колебании частиц сырья в местах трения происходит локальное повышение температуры, уменьшение вязкости экстрагента, а следовательно, увеличение коэффициента внутренней диффузии.

3) В результате увеличения турбулентности, нарушения структуры прилегающих слоев, пограничный диффузионный слой истощается или же будет иметь предельно малую толщину.

4) Следствием интенсивных колебаний является чередование зон сжатия и растяжения. При этом, в момент растяжения, в экстрагенте образуются полости разрыва жидкости (кавитационные зоны), которые захлопываются с силой в несколько сот атмосфер. Положительное качество этого процесса - диспергирование частиц, приводящее к увеличению межфазной поверхности.

В результате появления турбулентного перемешивания как внутри, так и снаружи клеток молекулярно-кинетическое движение заменяется конвективным, что позволяет поддерживать разность концентраций в зоне соприкосновения фаз на высоком уровне.

Воздействие электроимпульсных разрядов. При экстрагировании с помощью электрических разрядов ускоряется процесс извлечения БАВ потому, что из-за искрового разряда в сырье происходит микровзрыв, разрывающий клеточные структуры материала. Процесс извлечения протекает быстрее за счет вымывания экстрактивных веществ и пульсации, увеличивающей скорость движения экстрагента. Возникающие в жидкости колебания сокращают время экстрагирования и повышают выход биологически активных веществ.

Окончание массообмена совпадает с наступлением равновесного состояния концентрации вещества в обеих фазах (Т и Ж). Динамическое равновесие приводит к тому, что в растительном либо животном сырье остается часть извлечения с ценными компонентами (например, лекарственными веществами), которые затем выбрасываются в отвал. Такие материальные потери получили название “потери на диффузии”, их количество определяется уравнением:

(кг), где

Px - количество экстрактивных веществ (либо конкретного вещества), оставшихся в истощенном растительном или животном сырье, т.е. материальные потери;

Xo - количество экстрактивных веществ (вещества “А”) в исходном сырье, кг;

v - количество экстрагента, оставшееся в материале после окончания процесса экстракции, литры;

V - количество экстрагента, использованного для экстракции, литры.

Из этого уравнения видно, что величину “Рх” можно уменьшить, изменяя переменные величины- “v” и “V”. Потери тем выше, чем больше v - количество экстрагента, оставшегося в шроте. Чтобы уменьшить количество вытяжки в шроте на производстве используют прессование или центрифугирование сырья.

Чем больше экстрагента берется в работу (V), тем потери на диффузии (Рх) меньше. Но беспредельно увеличивать “V“ нельзя, т.к. получается малоконцентрированная вытяжка, что не всегда приемлемо. Например, настойки готовятся в разведении 1:5 или 1:10, а жидкие экстракты 1:1 или 1:2. Получать разбавленные вытяжки и экономически невыгодно, поскольку, как правило, приходится упаривать большие объемы экстрагента при производстве густых, сухих и жидких экстрагентов.

Т.о., мы ознакомились с некоторыми сведениями о сущности и механизме процесса экстракции, факторах, влияющих на каждую из трех видов диффузии и на массоперенос в целом.

Следует сказать, что, несмотря на актуальность и практическую значимость, процесс экстракции еще очень мало изучен, работы в этом направлении проводятся.